VI-RÚT VIÊM GAN B
(Hepatitis B Virus - HBV)

Lịch sử phát hiện:
Bệnh được biết từ năm 1883 qua một vụ dịch viêm gan ở 191 người trong số 1289 công nhân đóng tàu ở Bremen (Anh) được chủng đậu. Tất cả bệnh nhân là những người được chủng chung cùng 1 loại vacxin đậu.
Năm 1965 Blumberg phát hiện kháng nguyên gây bệnh viêm gan lây truyền qua huyết thanh, đặt tên là kháng nguyên Úc Châu (vì tìm thấy trên một người ở Châu Úc).
HBV do Dane phát hiện năm 1970 trong huyết thanh của những bệnh nhân viêm gan bằng kĩ thuật miễn dịch hiển vi điện tử và được gọi là hạt Dane.












Đặc điểm sinh học
Kích thước cấu trúc
HBV là một vi-rut nhỏ, đường kính 42-45 nm. Lõi là DNA 2 sợi ở dạng vòng, với trọng lượng phân tử gần 2 triệu daltons và có 3200 cặp nuleotides (một trong 2 sợi có chỗ bị khuyết). Capside đối xứng hình hộp có đường kính 27-28 nm và chứa enzyme polymerase phụ thuộc DNA. Capside nằm trong một bao ngoài dầy 7 nm. Trong máu bệnh nhân viêm gan vi-rút B thấy 3 dạng:
Những hạt to: 42-45 nm
Những vi cầu có đường kính 20-22 nm
Loại hình ống có đường kính 20-22 nm, dài 40-400 nm
Những hạt to chính là những vi-rút viêm gam B đầy đủ (hạt Dane), còn vi cầu và ống là những bao ngoài rỗng của vi-rút, đứng riêng lẻ hoặc dính với nhau, có lẽ chúng được sản xuất thừa trong quá trình nhân lên của vi-rút.











Hình 2 : Cấu tạo Vi-rut HBV

Kháng nguyên
HBV có ba loại kháng nguyên ký hiệu là HBsAg, HBcAg và HBeAg
HBsAg
Là kháng nguyên bề mặt của HBV và cũng là kháng nguyên bao ngoài. Kháng nguyên này trước đây còn gọi là kháng nguyên Châu Úc. Kháng nguyên HBsAg thấy trong tế bào tương các tế bào gan của bệnh nhân và với số lượng lớn trong máu (huyết tương) những người mang vi-rút HBV (tỷ lệ HBsAg/HBV = 10000/1). Kháng nguyên HBsAg có 7 polypeptides với trọng lượng phân tử 22000 - 97000 daltons. HBsAg là một phức hơp gồm a là quyết định kháng nguyên nhóm, phối hợp với 2 cặp kháng nguyên phụ chuyên biệt có tính hỗ tương là d/y và w/r.
Do đó, 4 phenotype chính của HBsAg là : adw,adr,ayw, ayr, “a” gây miễn dịch chéo giữa các phân týp huyết thanh của HBV. Như vậy một vacxin điều chế từ quyết định kháng nguyên a có thể gây được miễn dịch với tất cả các phân týp huyết thanh khác nhau của HBV . Ít nhất HBsAg có 9 phân týp: ayw1,ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adr, adw2, adw3, adw4. Các ký hiệu phân týp như sau HBsAg/adr, HBsAg/ayw1. Kháng thể đối với HBsAg được kí hiệu là Anti-HBs.
HBcAg
Là kháng nguyên lõi của HBV, thấy trong nhân các tế bào gan của người bệnh và phân lập được từ những người có HBsAg dương tính nhưng chưa bao giờ thấy lưu hành trong máu. Kháng thể đối với HBcAg được kí hiệu anti-HBc kháng thể này xuất hiện trong máu sau anti-HBs từ 2-10 tuần và tồn tại lâu ở những người mang HBV mạn tính.
HBeAg
Là một protein chưa biết rõ, có lẽ là một phần của HBeAg được biến đổi của một enzyme. Sự có mặt của HBeAg chứng tỏ HBV đang nhân lên mạnh và máu chứa HBeAg có tính lây nhiễm cao.
Vì vậy máu có HBeAg không được dùng làm vacxin. Có HBeAg là một tiên lượng xấu đối với diễn biến của viêm gan B. Bệnh nặng và chuyển sang mạn tính.
HBeAg có 3 quyết định kháng nguyên phụ là: HBeAg/1, HBeAg/2, HBeAg/3 (còn kí hiệu là e1,e2,e3).
Kháng thể đối với HBeAg được kí hiệu là Anti-HBe
Nuôi cấy
Tinh tinh (chimpanzee) là động vật thụ cảm nhất với HBVH.J.Alter ở Bethesda lấy nước bọt có HBsAg tiêm tĩnh mạch cho tinh tinh và gây bệnh viêm gan B. Loài tinh tinh này có thể ở tình trạng khỏe và mang HBV lâu ngày như người. Người ta đã thấy một vài dòng tế bào ung thư gan người tiết ra HBsAg nhưng chưa ai thành công nuôi HBV ở tế bào nuôi invitro













Hình 3: Các hình thái cấu trúc kháng nguyên của vi-rut viêm gan

Sức đề kháng
Vi-rut ciêm gan B có sức đề kháng rất cao, có thể tồn tại ở nhiệt độ phòng 6 tháng. Ở 100oC/ 20 phút, không bị ether phá hủy. HbsAg rất bền vững, tồn tại sau 20 năm ở -20oC.
Ở 58oC, chịu tác động của nhiều nguồn enzyme và dung môi hữu cơ và của những thuốc khử khuẩn mạnh: HBV bị bất hoạt bởi Formalin 5%/12 giờ, Chloramine 3%/2 giờ muốn hủy vi-rút hoặc kháng nguyên HbsAg, phải khử trùng rất kĩ, đun sôi ít nhất 30 phút, sấy, hấp ở nhiệt độ cao và thời gian lâu.

MIỄN DỊCH
Miễn dịch trong virut viêm gan B là miễn dịch không bền và không có miễn dịch chéo với viêm gan A.Bệnh có thể chuyển thành mạn tính, cơ thể bệnh nhân không thanh toán nổi virut ( có 5- 10% trường hợp trong những người có hệ thống miễn dịch bình thường và 50-100% có những người bị suy giảm miễn dịch và thường xảy ra ở nam nhiều hơn ở nữ.
Toàn thế giới có khoảng 215 triệu người mang HBV mạn (tức là có HBsAg trên 6 tháng ) Viêm gan virút B có thể dẫn đến xơ gan rồi ung thư gan tiên phát.

Phân bố bệnh và cách lây lan
Phân bố bệnh
VGSV B có tỷ lệ nhiễm cao ở vùng châu Á, châu Phi. Tỷ lệ người mang bệnh ờ Việt Nam 10-20%, và tỷ lệ có tiếp xúc HBV lên đến khoảng 70%.
Cách lây lan
HBV có khả năng gây lây mạnh. Khi ra khỏi cơ thể ký chủ, khả năng này có thể duy trì cả 15 năm trong huyết thanh đông lạnh, duy trì 6 tháng trong huyết thanh ở 30oC, duy trì 4 giờ trong huyết thanh ở 60oC và nhiều tuần lễ trên bề mặt khô ráo ở nhiệt độ môi trường. Để tiêu hủy khả năng ây nhiễm này trong huyết thanh, cần đạt 90oC suốt 20 phút hoặc sấy khô 160oC trong 1 giờ.
VGSV B lây qua đường máu và dịch tiết, cụ thể là do truyền máu hoặc sử dụng dụng cụ dính máu xuyên qua da, do quan hệ tình dục không an toàn hoặc do me truyền sang con lúc mang thai, lúc sinh và cho con bú. Tuy nhiên, mức mạnh yếu của mỗi loại khác nhau.
Ngoài ra, sự lây nhiễm do dùng chung dụng cụ cá nhân như cắt móng tay, dao cạo râu, bàn chải đánh răng và các dung cụ ăn uống vì sự tồn tại và duy trì khả năng lây nhiễm của HBV kéo dài hàng tuần, hàng tháng ở nhiệt độ bình thường ngoài cơ thể. Cách lây lan này thường xảy ra ở những người sống gần gũi thường xuyên với người mang HBV mạn tính.
Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng
Viêm gan siêu vi cấp:
Bệnh có thể chia thành 4 thời kỳ:
Thời kỳ ủ bệnh:
Viêm gan siêu vi B: 4-24 tuần
Thời kì khởi bệnh:
Sốt nhẹ
Mệt mỏi, chán ăn, nôn ói
Đau vùng gan
Có thể biểu hiện giống viêm hô hấp trên: đau cơ, nhức đầu, ho, sổ mũi..
Có thể biểu hiện hội chứng bệnh huyết thanh như nổi mè đay, phù mạch, phát ban, viêm khớp,… thường gặp trong viêm gan siêu vi B cấp. Đây là do phàn ứng kháng nguyên kháng thể với sự hiện diện của siêu vi.
Thời kỳ toàn phát:
Xuất hiện tiểu sậm màu trước tiên, sau đó mới phát hiện vàng da, vàng niêm mạc, kết mạc mắt. Lúc này sốt giảm dần rồi hết hẳn
Triệu chứng suy nhược ơ thể (mệt,ăn kém, ói …)
Gan có thể to, đau tức khi khám
Có thể ngứa
Có thể rối loạn đi tiêu: tiêu chảy hoặc táo bón
Có thể diễn tiến nặng thành thể viêm gan tối cấp với biểu hiện suy nhược chức năng gan cấp gây rối loạn đông máu (xuất huyết da niêm, xuyết huyết tiêu hóa…), rối loạn tri giác, đi dần vào hôn mê gan trong vòng 8 tuần từ khi khởi bệnh, có thể tử vong. Trong cơ thể suy gan cấp, tình trạng phù chân, báng bụng thường rất nhẹ trong khi tình trạng rối loạn đông máu và rối loạn tri giác lại nổi bật.
Tỷ lệ diễn tiến nặng đến tử vong vào khoảng 0,1-1% các trường hợp VGSV B
Thời kỳ hồi phục:
Các triệu chứng giảm dần, biến mất, bệnh nhân hồi phục hoàn toàn sau 1-2 tháng. Một số bệnh nhân có thể bị vàng da kéo dài nhưng cũng không quá 6 tháng.




Hình 4:

Viêm gan siêu vi mạn:
Giai đọan dầu thường thường không có triệu chứng lâm sàng rõ. Bệnh nhân có thể cảm thấy hơi mệt mỏi, ăn kém, vàng da niêm nhẹ… hoặc hoàn toàn không có triệu chứng gì. Sau nhiều năm, triệu chứng đầu tiên khiến bệnh nhân quan tâm thường là biểu hiện của biến chứng như xơ gan mất bù (phù chân, báng bụng, tiểu ít, xuất huyết da niêm bất thường…) hoặc là ung thư gan (gan to, cứng. đau, suy giảm tổng trạng nhanh chóng).
Nhóm nguy cơ cao dẫn đến xơ gan, ung thư gan là nam giới, trên 50 tuổi, có nghiện rượu bia, đồng nhiễm nhiều siêu vi mạn tính như HBV đồng nhiễm với HCV hoặc HIV hoặc HDV…

Triệu chứng lâm sàng
Xét nghiệm chẩn đoán tình trạng viêm gan
Định lượng các men gan AST (SGOT) và ALT (SGBT )
Trị số bình thường của AST, ALT < 100 µmol% hay < 40 UI/L
Trong trường hợp VGSV cấp, hai men này thường tăng rất cao, thường trên 8 lần so với giá trị bình thường.
Trong trường hợp VGSV mạn AST, ALT thường chỉ tăng nhẹ, khoảng 2 lần giá trị bình thường nhưng sự gia tăng này kéo dài trên 6 tháng.
Đây là một thông số rất tốt để theo dõi tình trạng viêm gan.
Xét nghiệm đánh giá chức năng gan:để tiên lượng bệnh
Chức năng bài tiết mật bị ảnh hưởng dẫn đến tình trạng tăng bilirubin trong máu gây vàng da.
Trị số bình thường: Bilirubin trực tiếp < 0,4 mg % hoặc <5,1 µmol/L
Bilirubun gián tiếp < 0,8 mg % hoặc <13 µmol/L
Trong viêm gan bilirubin trực tiếp, bilirubin gián tiếp đều tăng
Đánh giá chức năng tổng hợp yếu tố đông máu của gan bằng các khảo sát Prothrombin Time.
Bình thường 8,2 – 10,3 giây
Đánh giá chức năng tổng hợp Albumin máu của gan
Trị số bình thường của Albumin máu từ 35 – 55 g/l . Vì Albumin có thời gian tồn tại khoảng 3 tuần nên chỉ khi suy chức năng gan kéo dài hàng tháng mới thấy rõ sự giảm Albumin máu.
Khảo sát chức năng thải NH3 : Nồng độ NH3 trong máu bình thường là 9 -33 µmol/L, chất này được gan chuyển hóa thành ure, ít độc hơn, rồi thải ra ngoài qua đường tiếu. Khi gan suy, nồng độ chất này sẽ gia tăng gây độc cho cơ thể, đặc biệt là hệ thần kinh, dẫn đến rối loạn tri giác, hôn mê gan.
Siêu âm bụng tổng quát
Giúp chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân gây tắc mật khác như sỏi mật, u đường mật, u đầu tụy hoặc các tổn thương khác như abces gan, ung thư gan, sán lá gan…
Khảo sát cấu trúc gan
Trong viêm gan cấp, cấu trúc gan đồng nhất, gan có thể hơi to.
Trong viêm gan mạn, đặc biệt khi xơ gan, cấu trúc gan sẽ thô, không đồng nhất. Có thể dịch báng, lách to nếu đã có biến chứng xơ gan, tắng áp tĩnh mạch cửa.
Xét nghiệm để chẩn đoán nguyên nhân: các chỉ điểm huyết thanh của siêu vi
HBsAg thể hiện tình trạng nhiễm HBV, quyết định khả năng lây. Người có HBsAg (+)là nguồn lây. HBsAg xuất hiện từ 1 – 10 tuần sau khi tiếp xúc.
Anti HBs phản ánh kh